転写因子Nrf1による代謝制御
 
CNC因子群の１つである転写因子Nrf1（NF-E2-related factor 1）は、生体における役割は未だ十分に解明されていませんが、私たちの研究室では、遺伝子改変マウスを用いた研究の成果から、Nrf1の主要な役割の一つが代謝制御であることを見出してきました。このため、現在は代謝制御を中心とした研究を進めています。

 
Nrf1を過剰に発現するマウスを作製したところ、高脂肪食負荷によるインスリン抵抗性を悪化させ、糖尿病を発症することがわかりました（文献1）。

 

 

 
CYP1A1-Creを用いたNrf1欠失マウスの解析結果から、Nrf1は肝臓で、シスチン・グルタミン酸の輸送に関わるSlc7a11遺伝子、脂質代謝酵素であるApoer2やVldlr遺伝子の発現を抑制的に制御することが明らかとなりました（文献2）。さらに、Alb-Creを用いたNrf1欠失マウスの解析結果から、Nrf1は脂質代謝に関わる転写制御因子であるLipinやPGC-1betaの発現も制御することがわかりました（文献3）。

 
さらに我々は、同じCNC因子群の転写因子であるNrf2の代謝制御機能について解析を行っていますが、Nrf1とNrf2は同じ標的配列を標的とする転写因子ですが、これらの機能の差異を解析することにより、転写因子の機能の本質にも迫ることができると考え、解析に取り組んでいます。

参考文献 
1. Hirotsu Y, Higashi C, Fukutomi T, Katsuoka F, Tsujita T, Yagishita Y, Matsuyama Y, Motohashi H, Uruno A, and Yamamoto M. Transcription factor NF-E2-related factor 1 impairs glucose metabolism in mice. Genes Cells 19, 650-665 (2014).
2. Tsujita T, Peirce V, Baird L, Matsuyama Y, Takaku M, Walsh SV, Griffin JL, Uruno A, Yamamoto M, Hayes JD. Transcription factor Nrf1 negatively regulates the cystine/glutamate transporter and lipid-metabolizing enzymes. Mol Cell Biol 34, 3800-3816 (2014).
3. Hirotsu Y, Hataya N, Katsuoka F, Yamamoto M. NF-E2-related factor 1 (Nrf1) serves as a novel regulator of hepatic lipid metabolism through regulation of the Lipin1 and PGC-1beta genes. Mol Cell Biol. 32, 2760-2770 (2012).
4. Uruno A*, Yagishita Y*, Yamamoto M. The Keap1-Nrf2 system and diabetes mellitus. Arch Biochem Biophys 566C, 76-84 (2015) (*Equal contribution).

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