Keap1-Nrf2制御系による環境応答の制御機構
 
 活性酸素種や食物に含まれる親電子性物質などの酸化ストレスは,DNAやタンパク質,脂質などの生体高分子を酸化することで傷害を与えるため,ガンや糖尿病などの生活習慣病を引き起こす素因になると考えられています.このような酸化ストレスに対し,細胞はすみやかに生体応答を発動することで,その恒常性維持と適応に努めています。この生体応答の制御機構において,重要な機能を担っているのが,Keap1-Nrf2システムです。私たちの研究室では,生化学・分子生物学的な解析とマウス発生工学的手法による個体レベルの解析,さらには構造生物学的なアプローチも取り入れて,多角的にKeap1-Nrf2システムによる分子レベルの制御機構とその生理機能を解明し,世界をリードし続けています。

 
 細胞が酸化ストレス・親電子性物質にさらされると,グルタチオン合成酵素やヘムオキシゲナーゼ1などの抗酸化蛋白質や異物代謝酵素を発現誘導することで生体防御に努めます。この酸化ストレスによる遺伝子発現機構に関しては,遺伝子上流に存在する抗酸化剤応答配列ARE(antioxidant response element)を介した転写レベルの発現調節が重要です。この制御配列には,塩基性ロイシンジッパー(bZip)型転写因子であるNrf2と小Maf群因子によるヘテロ二量体が結合し,遺伝子発現を強力に活性化します。非酸化ストレス下では,Nrf2はKeap1と名づけられた因子により細胞質に留められ、プロテアソーム依存的なタンパク質分解抑制を受けています。細胞に酸化ストレスないし親電子性物質がさらされると,Keap1によるNrf2抑制機構は解除され,核移行したNrf2が防御遺伝子の発現を誘導します。すなわち、Keap1-Nrf2システムは,ストレス応答型の転写制御システムを形成しているのです。

 
Suzuki & Yamamoto, 2015 Free Radic Biol Med

 
私たちのグループでは、Keap1-Nrf2システムによるストレス応答メカニズム解明を目指しています。

私たちと一緒に真剣にサイエンスに取り組んでみたい方は、
鈴木隆史(taka23@med.tohoku.ac.jp)までお問い合わせください。

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