転写因子GATA1の機能解析
赤血球分化における転写因子GATA1の機能 
血液細胞は、造血幹細胞から赤血球、白血球、血小板の各血球系列細胞へと分化していくことが知られている。そして、この分化の過程では各種の転写因子が時・空間的に特異的な発現をすることで、共通の造血幹細胞から多種類の血球系列分化を司っていると考えられている。
GATA転写因子群に属するGATA1, 2, 3は血球系GATA因子と呼ばれ、赤血球や巨核球（GATA1）、造血幹細胞（GATA2）、Ｔリンパ球（GATA3）に発現していることがわかっている。これら血球系GATA因子のうちGATA1は赤血球、巨核球、好酸球、肥満細胞に発現している。赤血球系では分化に伴って発現量が増加し、様々な赤血球系の遺伝子発現を制御している。

　我々は、GATA1の発現が5%に低下したGATA1ノックダウンマウスを作製し、GATA1が血球分化に必須の転写因子であることを示してきた (Takahashi et al., 1997) 。そして、Gata1遺伝子の血球特異的制御領域（G1HRD）を用いたトランスジェニック相補レスキュー法にて、血液疾患と関連する様々な変異型GATA1タンパク質の機能を動物個体内で検証する研究を続けている(Shimizu et al., 2001, 2004, 2007, 2009)。

GATA1関連白血病 
最近、ダウン症候群の子供に高率に発症する急性巨核芽球性白血病（DS-AMKL）において、GATA1のN末端の変異が認められるが報告された。更に、ダウン症候群の新生児期に一過性に認められる類白血病反応（TMD: transient myeloproliferative disorder）の段階でGATA1 N末端の変異が既に出現していることがわかってきた。これらの臨床解析から、GATA1 N末端が巨核球分化において重要な機能を持っていることが示唆されている。

また、我々はGATA1ノックダウンマウスに対するトランスジェニック相補レスキュー法にて、GATA1 N末端の変異分子の機能を個体レベルで検証し、GATA1ノックダウン:: GATA1ΔNTGATA1ΔNTマウスが、ヒトのTMDを再現することを見いだした(Shimizu et al., 2009)。

また、われわれはGATA1ノックダウンへテロマウスが白血病を発症することを見いだし、これはGATA1遺伝子変異による白血病を再現する、世界で唯一のモデルマウスとなった(Shimizu et al., 2004)。

我々は、GATA1変異による白血病発症のメカニズムを明らかにすべく、分子生物学的手法とマウス発生工学的手法を用いて、試験管レベルと個体レベルの両面からアプローチしているところである (Shimizu et al., 2008)。

参考文献 
Shimizu R, Kobayashi E, Engel JD, Yamamoto M. Induction of hyperproliferative fetal megakaryopoiesis by an N-terminally truncated GATA1 mutant. Genes Cells. 2009 Sep;14(9):1119-31.

Kadri Z, Shimizu R, Ohneda O, Maouche-Chretien L, Gisselbrecht S, Yamamoto M, Romeo PH, Leboulch P, Chretien S.Direct binding of pRb/E2F-2 to GATA-1 regulates maturation and terminal cell division during erythropoiesis.PLoS Biol. 2009 Jun 9;7(6):e1000123.

Abe K, Shimizu R, Pan X, Hamada H, Yoshikawa H, Yamamoto M.Stem cells of GATA1-related leukemia undergo pernicious changes after 5-fluorouracil treatment. Exp Hematol. 2009 Apr;37(4):435-445.e1.

Shimizu R, Engel JD, Yamamoto M. GATA1-related leukaemias.Nat Rev Cancer. 2008 Apr;8(4):279-87

Shimizu R, Trainor CD, Nishikawa K, Kobayashi M, Ohneda K, Yamamoto M. GATA-1 self-association controls erythroid development in vivo. J Biol Chem. 2007 May 25;282(21):15862-71.

Pan X, Ohneda O, Ohneda K, Lindeboom F, Iwata F, Shimizu R, Nagano M, Suwabe N, Philipsen S, Lim KC, Engel JD, Yamamoto M.Graded levels of GATA-1 expression modulate survival, proliferation, and differentiation of erythroid progenitors. J Biol Chem. 2005 Jun 10;280(23):22385-94.

Nakano M, Ohneda K, Yamamoto-Mukai H, Shimizu R, Ohneda O, Ohmura S, Suzuki M, Tsukamoto S, Yanagawa T, Yoshida H, Takakuwa Y, Yamamoto M. Transgenic over-expression of GATA-1 mutant lacking N-finger domain causes hemolytic syndrome in mouse erythroid cells. Genes Cells. 2005 Jan;10(1):47-62.

Shimizu R, Kuroha T, Ohneda O, Pan X, Ohneda K, Takahashi S, Philipsen S, Yamamoto M. Leukemogenesis caused by incapacitated GATA-1 function. Mol Cell Biol. 2004 Dec;24(24):10814-25.

Shimizu R, Ohneda K, Engel JD, Trainor CD, Yamamoto M. Transgenic rescue of GATA-1-deficient mice with GATA-1 lacking a FOG-1 association site phenocopies patients with X-linked thrombocytopenia. Blood. 2004 Apr 1;103(7):2560-7.

Shimizu R, Takahashi S, Ohneda K, Engel JD, Yamamoto M. In vivo requirements for GATA-1 functional domains during primitive and definitive erythropoiesis. EMBO J. 2001 Sep 17;20(18):5250-60.

Takahashi S, Shimizu R, Suwabe N, Kuroha T, Yoh K, Ohta J, Nishimura S, Lim KC, Engel JD, Yamamoto M. GATA factor transgenes under GATA-1 locus control rescue germline GATA-1 mutant deficiencies. Blood. 2000 Aug 1;96(3):910-6.

Takahashi S, Onodera K, Motohashi H, Suwabe N, Hayashi N, Yanai N, Nabesima Y, Yamamoto M. Arrest in primitive erythroid cell development caused by promoter-specific disruption of the GATA-1 gene. J Biol Chem. 1997 May 9;272(19):12611-5.



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森口　尚 (Takashi Moriguchi)
東北大学医学系研究科医化学分野
宮城県仙台市青葉区星陵町2-1
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