腎臓発生におけるGATA転写因子群の機能
腎泌尿原器におけるGata2およびGata3遺伝子発現制御機構の解析 
成体腎尿細管においてはGATA2及びGATA3が共発現している。一方、胎児期の腎泌尿原器において、GATA2は中腎及び後腎周囲の間葉系細胞に、GATA3は中腎管とそこから発生する尿管芽という異なる発現パターンを示す。この腎泌尿原器におけるGATA2及びGATA3の組織特異的な発現制御機構を解明するために、我々は大腸菌人工染色体(Bacterial Artificial Chromosome; BAC)を用いた、発現制御領域の同定を試みている。

BACトランスジェニックマウスを用いた腎泌尿器特異的制御領域の同定 
BACトランスジェニックマウスを用いた解析から、Gata2遺伝子の3'下流75kbと113kbに、UG2およびUG4と名付けた２つのエンハンサーを同定した。またGata3遺伝子の5'上流100kbにKEと名付けた１つのエンハンサーを同定した。それぞれのエンハンサーDNA断片を用いたLacZトランスジェニックマウス胎児では、GATA2およびGATA3の腎泌尿器特異的な発現パターンを忠実に再現した。現在、これらエンハンサー配列に直接結合する転写因子の解析を進めている。

GATA2、GATA3の低発現マウスにおける腎泌尿器発生異常の解析 
GATA2及びGATA3遺伝子欠損マウスは、造血障害および、アドレナリン合成障害によりそれぞれ、胎生10日頃に致死となるため、胎生後期以降の腎泌尿器発生過程を観察することができない。そこで、GATA2及びGATA3、それぞれの遺伝子に対して発現が20%程度に低下した”ノックダウンマウス”を作成し腎泌尿器発生に現れる影響を解析している。

参考文献 
Hoshino T, Shimizu R, Ohmori S, Nagano M, Pan X, Ohneda O, Khandekar M, Yamamoto M, Lim KC, Engel JD. Reduced BMP4 abundance in Gata2 hypomorphic mutant mice result in uropathies resembling human CAKUT. Genes Cells. 2008. 13:159-70.

Hasegawa SL, Moriguchi T, Rao A, Kuroha T, Engel JD, Lim KC. Dosage-dependent rescue of definitive nephrogenesis by a distant Gata3 enhancer.
Dev Biol. 2007. 301:568-77.

Moriguchi T, Takako N, Hamada M, Maeda A, Fujioka Y, Kuroha T, Huber RE, Hasegawa SL, Rao A, Yamamoto M, Takahashi S, Lim KC, Engel JD. Gata3 participates in a complex transcriptional feedback network to regulate sympathoadrenal differentiation.
Development. 2006. 133:3871-81.

Khandekar M, Suzuki N, Lewton J, Yamamoto M, Engel JD. Multiple, distant Gata2 enhancers specify temporally and tissue-specific patterning in the developing urogenital system. Mol Cell Biol. 2004. 24:10263-76.

Zhou Y, Lim KC, Onodera K, Takahashi S, Ohta J, Minegishi N, Tsai FY, Orkin SH, Yamamoto M, Engel JD. Rescue of the embryonic lethal hematopoietic defect reveals a critical role for GATA-2 in urogenital development. EMBO J. 1998. 17:6689-700.



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腎臓発生、腎臓生理に関する研究プロジェクトが大きく展開中です。興味ある大学院入学希望者は下記までご連絡ください。懇切丁寧にご説明いたします。

森口　尚 (Takashi Moriguchi)
東北大学医学系研究科医化学分野
宮城県仙台市青葉区星陵町2-1
Tel; 022-717-8085 Fax; 022-717-8090
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