染色体転座・逆位によるEVI1遺伝子高発現白血病の解析
 
3番染色体長腕21(3q21)領域と同じく3番染色体長腕26(3q26)領域との間の転座および逆位は、急性骨髄性白血病の予後不良因子となっています。この転座や逆位を伴う白血病細胞では、3q26領域に存在するEVI1遺伝子が高発現しています。以前の研究から、このEVI1遺伝子の高発現が、白血病の予後を悪くする原因であることがわかっています。そのため、EVI1を標的とする治療戦略が研究されています。しかしながら、EVI1は正常な造血幹細胞でも重要な役割を果たしているため、単純なEVI1の阻害は、正常な造血をも妨げてしまうことが考えられます。白血病細胞のみでEVI1遺伝子の発現を抑制する方法があれば、副作用の少ない効率的な治療ができると期待できます。

 
一方で、染色体転座および逆位の相手方である3q21領域は何をしているのでしょうか?ここにはEVI1遺伝子の発現を活性化させるための制御領域(エンハンサー)が存在するのではないかと考えられてきました。しかしながら、これを証明するためには、その制御領域を同定しなければなりません。一言で3q21領域と言っても、非常に広範囲なので、制御領域を見つけ出すことは困難でした。しかし、もしもこの制御領域を同定することができれば、この制御領域を標的とする新しい白血病の治療戦略への道がひらけます。この制御領域の同定は、研究者にとっても、臨床医にとっても、待ち望まれていたものでした。

 
私たちは3q21領域に存在するGATA2遺伝子の制御機構を解析している際に、このGATA2遺伝子発現を活性化するエンハンサーの一つが、3q21と3q26の間の転座および逆位アリルにおいて、常にEVI1遺伝子の近くに位置していることに気がつきました。そこで、新たに作製した白血病マウスモデルを用いて、GATA2遺伝子エンハンサーがEVI1遺伝子発現の活性化および白血病発症に及ぼす影響を検証しました。GATA2遺伝子エンハンサーが存在する3q21領域 64 kbとEVI1遺伝子が存在する3q26領域 132 kbをそれぞれ含む二つの大腸菌人工染色体(BAC)クローンをCre-LoxP組換えを用いて結合し、3q21と3q26との逆位を再現する全長約200 kbのBACクローンを作製しました。この結合BACクローンを用いてトランスジェニックマウス(3q21q26マウス)を作製したところ、3q21q26マウスでは、造血幹細胞および前駆細胞に高いEVI1遺伝子の発現が観察されました。さらに、この3q21q26マウスは半年ほどで白血病を発症しました。このBACクローンからGATA2遺伝子エンハンサーを欠損させると、EVI1遺伝子の発現が減少し、白血病の発症が顕著に抑制されました。これらの結果から、染色体逆位(おそらく転座も)によってEVI1遺伝子に近づいたGATA2遺伝子エンハンサーがEVI1遺伝子の発現を異常に活性化し、白血病発症が誘導されることがわかりました(図)。

 
私たちは、この成果を米国の学術誌Cancer Cell の2014年4月14日号に発表しました(参考文献)。この論文内容をイメージしたイラストが、同誌の表紙に採用されました。また、本研究成果は2014年4月4日の「河北新報」に取り上げられました。

 
私たちはエンハンサーを始めとする遺伝子制御領域の異常が引き起こす疾患に興味をもち、EVI1遺伝子だけでなく、GATA1遺伝子、GATA2遺伝子、グロビン遺伝子などをモデルとして幅広く研究を展開しています。私たちと一緒に研究しませんか?研究室に参加してくれる大学院生を募集しております。詳細は学生募集のページをご覧下さい。

 
参考文献
Yamazaki H, Suzuki M, Otsuki A, Shimizu R, Bresnick EH, Engel JD, Yamamoto M. Remote GATA2 Hematopoietic Enhancer Drives Leukemogenesis in inv(3)(q21;q26) by Activating EVI1 Expression. Cancer Cell, 25: 415-427, 2014

Katayama S, Suzuki M, Yamaoka A, Keleku-Lukwete N, Katsuoka F, Otsuki A, Kure S, Engel JD, Yamamoto M. GATA2 haploinsufficiency accelerates EVI1-driven leukemogenesis. Blood, 130: 908-919, 2017

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